দুর্বল ডিএনএ সাইটগুলির একটি ছোট উপসেট ক্যান্সার কোষকে PARP ইনহিবিটর নামক টার্গেটযুক্ত ওষুধের প্রতি অত্যন্ত সংবেদনশীল করে তুলতে পারে, একটি নতুন গবেষণা দেখায়।
এনওয়াইইউ ল্যাঙ্গোন হেলথ এবং এর পার্লমুটার ক্যান্সার সেন্টারের গবেষকদের নেতৃত্বে, কাজটি জেনেটিক চেইনের নির্দিষ্ট সাইটগুলিতে ডিএনএ-এর ব্যর্থতার চারপাশে ঘোরে, যা নিরাময় এবং বৃদ্ধির অংশ হিসাবে কোষগুলিকে বিভাজন এবং সংখ্যাবৃদ্ধির জন্য এটি করতে হবে। ক্যান্সারের কোষগুলি প্রতিরক্ষামূলক প্রক্রিয়াগুলির উপর নির্ভর করে যা এই ব্যর্থতাগুলি কাটিয়ে উঠতে বিকশিত হয়েছে যখন তারা ক্যান্সারের ওষুধ দ্বারা ট্রিগার হয়।
নেচার সেল বায়োলজিতে 5 নভেম্বর অনলাইনে প্রকাশিত, গবেষণাটি প্রকাশ করে যে কীভাবে ক্রোমোজোমের গুরুত্বপূর্ণ স্থানে ডিএনএ প্রতিলিপি ব্যর্থ হয়, প্রোটিন সুপারস্ট্রাকচার যা ডিএনএ-তে প্রবেশ করে এবং PARP ইনহিবিটরদের কাছে ক্যান্সার কোষ কতটা দুর্বল তা নির্ধারণ করে।
গবেষণা দল সমালোচনামূলক ক্রোমোজোম অঞ্চলে প্রতিলিপি সমস্যাগুলি চিহ্নিত করেছে এবং প্রতিরক্ষামূলক প্রতিক্রিয়া চিহ্নিত করেছে যা ডিএনএ প্রতিলিপি ব্যর্থতাকে চেক করে রাখে। সেই প্রতিরক্ষামূলক প্রতিক্রিয়াকে অবরুদ্ধ করা ক্যান্সারের চিকিত্সার কারণে সৃষ্ট স্থানীয় ক্ষতি হতে দেয়, ক্যান্সার কোষগুলির বেঁচে থাকার সাথে আপস করে।
আবিষ্কারটি প্রকাশ করে যে কীভাবে ডিএনএ ক্ষতির অবস্থান চিকিত্সার প্রতিক্রিয়া গঠন করতে পারে এবং ক্যান্সারের ওষুধের সংবেদনশীলতার নতুন বায়োমার্কার বিকাশের জন্য একটি ভিত্তি প্রদান করে।
আমরা প্রায়ই পরিমাণের পরিপ্রেক্ষিতে ডিএনএ ক্ষতির কথা ভাবি: আরও ক্ষতি মানে ক্যান্সার কোষকে হত্যা করার একটি বড় সম্ভাবনা। আমাদের কাজ একটি জিনোমিক অ্যাকিলিসের হিল-সাইটগুলির একটি ছোট উপসেট প্রকাশ করে যেখানে প্রতিলিপি সমস্যাগুলি অসামঞ্জস্যপূর্ণভাবে গুরুতর পরিণতি হতে পারে। এই সাইটগুলি সনাক্ত করা ক্যান্সার কোষগুলি বেঁচে থাকার জন্য কীসের উপর নির্ভর করে এবং কেন একটি নির্দিষ্ট চিকিত্সা এত কার্যকর হতে পারে তা ব্যাখ্যা করতে সহায়তা করে।"
এলি রোথেনবার্গ, পিএইচডি, সহ-সংশ্লিষ্ট লেখক, অধ্যাপক, বায়োকেমিস্ট্রি এবং আণবিক ফার্মাকোলজি বিভাগ, এনওয়াইইউ গ্রসম্যান স্কুল অফ মেডিসিন
কোন প্রতিলিপি সমস্যাগুলি তাদের ঠিক করার জন্য একটি নির্দিষ্ট প্রতিরক্ষামূলক পথের উপর নির্ভরতা তৈরি করে তা বোঝার জন্য গবেষকদের অন্তর্নিহিত আণবিক ঘটনাগুলি সনাক্ত করতে হবে। গবেষকরা ডক্টর রথেনবার্গের গবেষণাগারে উন্নত মাইক্রোস্কোপি পদ্ধতি এবং প্রযুক্তি দ্বারা সক্ষম অতি সংবেদনশীল আণবিক ইমেজিং ব্যবহার করে এই দুর্বল সাইটগুলি চিহ্নিত করেছেন।
এই পদ্ধতিগুলি বিশেষভাবে শক্তিশালী কারণ তারা কোষের মধ্যে স্বতন্ত্র আণবিক ঘটনাগুলি প্রকাশ করে, যার মধ্যে প্রতিলিপি-সম্পর্কিত ক্ষতির সাইটগুলির উপপ্রকারগুলি রয়েছে যা অন্যান্য পদ্ধতিগুলি সহজেই আলাদা করতে পারে না, ড. রোথেনবার্গ বলেছেন। এটি গবেষকদের কোথায় সমস্যা দেখা দেয় এবং কোষ কীভাবে প্রতিক্রিয়া জানায় তা চিহ্নিত করতে সক্ষম করে।
বর্তমান গবেষণাটি ESCO2 এর উপর দৃষ্টি নিবদ্ধ করেছে, একটি প্রোটিন যা নতুন অনুলিপি করা ক্রোমোজোমকে একত্রে ধারণ করে সংযোগ স্থাপন করতে সাহায্য করে। স্তন এবং ছোট কোষের ফুসফুসের ক্যান্সারের মডেলগুলিতে CRISPR স্ক্রিনগুলি ESCO2 কে PARP ইনহিবিটারগুলির প্রতি সংবেদনশীলতার একটি শক্তিশালী নির্ধারক হিসাবে চিহ্নিত করেছে। ফলো-আপ পরীক্ষায় দেখা গেছে যে এমনকি ESCO2 এর আংশিক হ্রাস কোলোরেক্টাল, ডিম্বাশয় এবং ফুসফুসের ক্যান্সার কোষে PARP ইনহিবিটারগুলির প্রতি সংবেদনশীলতা বাড়িয়েছে।
PARP ইনহিবিটরগুলি BRCA1 বা BRCA2-এ মিউটেশন সহ নির্দিষ্ট স্তন এবং ডিম্বাশয়ের ক্যান্সার সহ কিছু ক্যান্সারের চিকিৎসার জন্য ব্যবহৃত হয়। এই মিউটেশনগুলি হোমোলগাস পুনঃসংযোগকে ব্যাহত করতে পারে, একটি গুরুত্বপূর্ণ ডিএনএ মেরামত প্রক্রিয়া। ESCO2-ক্ষয়প্রাপ্ত কোষগুলি, তবে, পরীক্ষিত সমজাতীয় পুনর্মিলন প্রতিক্রিয়া বজায় রাখার সময় PARP ইনহিবিটারগুলির প্রতি সংবেদনশীল হয়ে ওঠে, যা গবেষকদের PARP কার্যকলাপের উপর তাদের নির্ভরতা তৈরি করে তা তদন্ত করতে প্ররোচিত করে।
নতুন গবেষণায় ইমেজিং প্রকাশ করেছে যে ESCO2 হ্রাস করা অস্বাভাবিক, ভাঁজ করা ডিএনএ কাঠামোকে G-quadruplexes বা G4s বলে, যা ডিএনএ অনুলিপিতে বাধা দিতে পারে। বর্ধিত বোঝা প্রতিলিপি সাইটগুলির একটি ছোট উপসেটে কেন্দ্রীভূত ছিল। বিশেষ করে দুর্বল সাইটগুলি পেরিসেন্ট্রোমেরিক অঞ্চল নামক ডিএনএ সীমানাযুক্ত সেন্ট্রোমিয়ারের পুনরাবৃত্তিমূলক প্রসারিত করে, যা কোষ বিভাজনের সময় ক্রোমোজোমগুলি সঠিকভাবে বিতরণ করা নিশ্চিত করতে সহায়তা করে।
"ইমেজিং আমাদের একটি সম্পূর্ণ কোষের ক্ষতি পরিমাপের বাইরে যেতে সক্ষম করেছে," বলেছেন দীপিকা গুপ্ত, পিএইচডি, গবেষণার প্রথম এবং সহ-সংশ্লিষ্ট লেখক এবং ডক্টর রোথেনবার্গের গবেষণাগারে একজন পোস্টডক্টরাল পণ্ডিত৷ "আমরা সূক্ষ্ম প্রতিলিপি সমস্যা সনাক্ত করতে পারি, জড়িত সাইটগুলিকে আলাদা করতে পারি এবং কোষগুলি যে প্রতিরক্ষামূলক প্রতিক্রিয়ার উপর নির্ভর করে তা সনাক্ত করতে পারি। এটি প্রকাশ করে যে কীভাবে একটি সীমিত সেট দুর্বল সাইট ড্রাগের সংবেদনশীলতা চালাতে পারে।"
প্রতিরক্ষামূলক প্রতিক্রিয়া PARP1 ক্রিয়াকলাপের উপর নির্ভর করে এবং এতে আরও দুটি প্রোটিন জড়িত: টাইমলেস, যা ডিএনএ প্রতিলিপিকে রক্ষা করতে সহায়তা করে এবং DDX11, একটি এনজাইম যা G4 গঠনগুলিকে মুক্ত করতে সক্ষম। PARP বাধা ESCO2-ক্ষয়প্রাপ্ত কোষগুলিতে এই প্রতিক্রিয়াটিকে ব্যাহত করেছে। G4 কাঠামো আরও জমেছে, ডিএনএ সংশ্লেষণ হ্রাস পেয়েছে এবং সেন্ট্রোমিয়ারের কাছাকাছি ক্ষতি বৃদ্ধি পেয়েছে। ফলস্বরূপ ক্রোমোজোমের ক্ষতি ব্যাখ্যা করতে সাহায্য করেছিল কেন এই কোষগুলি ওষুধের প্রতি বিশেষভাবে সংবেদনশীল ছিল।
ফলাফলগুলি ক্যান্সারের ওষুধের সংবেদনশীলতার সাথে স্থানীয় প্রতিলিপি সমস্যাগুলিকে সংযুক্ত করার একটি পদ্ধতি স্থাপন করে। তারা একটি বিস্তৃত সম্ভাবনাও উত্থাপন করে যে চিকিত্সাগুলি যেগুলি আরও বেশি ডিএনএ ক্ষতি তৈরি করে তা ক্যান্সার কোষের জন্য প্রাণঘাতী হতে পারে আংশিকভাবে কারণ তারা বিশেষ করে দুর্বল জিনোমিক সাইটগুলিতে আঘাত করার সম্ভাবনা বাড়িয়ে তোলে। এই নীতিটি অন্যান্য জেনেটিক প্রেক্ষাপট এবং ক্যান্সারের চিকিৎসায় প্রসারিত কিনা তা পরীক্ষা করা বাকি আছে।
পার্লমুটার ক্যান্সার সেন্টারের একজন সদস্য, ডাঃ রথেনবার্গ রোগীদের থেকে প্রাপ্ত ক্যান্সার কোষগুলিতে এই পদ্ধতিগুলি প্রয়োগ করতে এবং ক্লিনিকাল ব্যবহারের জন্য তাদের বিকাশ করতে চিকিত্সকদের সাথে ঘনিষ্ঠভাবে কাজ করছেন। লক্ষ্য হল ক্যান্সারের ওষুধগুলি কীভাবে কাজ করে এবং কেন রোগীরা চিকিৎসায় সাড়া দেয়-বা সাড়া দিতে ব্যর্থ হয় তা আরও ভালভাবে বোঝা। রেপ্লিকেশন স্ট্রেস এবং ডিএনএ ক্ষতির নির্দিষ্ট প্যাটার্নগুলি সনাক্ত করে, টিমের লক্ষ্য বায়োমার্কারগুলি বিকাশ করা যা চিকিত্সার প্রতিক্রিয়ার পূর্বাভাস দিতে এবং আরও কার্যকর লক্ষ্যযুক্ত থেরাপিগুলিকে গাইড করতে পারে।
ডাঃ রোথেনবার্গ এনওয়াইইউ ল্যাঙ্গোনের একক-অণু বায়োফোটোনিক্স সেন্টারকেও নির্দেশ দেন, যা অন্যান্য গবেষকদের এই পদ্ধতিগুলিতে অ্যাক্সেস এবং সেগুলি প্রয়োগ করার জন্য প্রয়োজনীয় দক্ষতা প্রদান করে। গবেষণাটি ক্যান্সার কোষের মডেলগুলিতে পরিচালিত হয়েছিল। এই বৈশিষ্ট্যগুলি রোগীদের চিকিত্সার সিদ্ধান্তগুলিকে গাইড করতে পারে কিনা তা নিশ্চিত করার জন্য আরও প্রাক-ক্লিনিক্যাল এবং ক্লিনিকাল গবেষণা প্রয়োজন।
গবেষণাটি NYU ল্যাঙ্গোন এবং ফাইজারের মধ্যে একটি সহযোগিতা ছিল। কাজটি আংশিকভাবে ন্যাশনাল ইনস্টিটিউট অফ হেলথ অনুদান R01GM134947, R01AI153040, R01CA247773, R01GM139610, এবং R01ES031658 দ্বারা সমর্থিত ছিল। ডাঃ গুপ্তা আমেরিকার হান্টিংটন ডিজিজ সোসাইটি থেকে পোস্টডক্টরাল ফেলোশিপ দ্বারা সমর্থিত। ডাঃ রোথেনবার্গের গবেষণাগারটি ফাইজার, আইওনিস ফার্মা এবং একটি চ্যাভকিন দাতব্য দান থেকেও সহায়তা পায়। এই সম্পর্কগুলি NYU ল্যাঙ্গোন নীতি মেনে পরিচালিত হচ্ছে৷
অতিরিক্ত লেখকরা হলেন Xia Ding, Lianglin Zhang, Kate E. Coleman, Grace Tang, Wei Ting C. Lee, Jon Oyer, Xiaolin Kang, Dana J. Ramms, Ziqi Yu, Todd VanArsdale, David Fenyo, এবং Tony T. Huang। এই কাজটিতে NYU গ্রসম্যান স্কুল অফ মেডিসিন এবং ফাইজার অনকোলজি রিসার্চ অ্যান্ড ডেভেলপমেন্টের গবেষকরা জড়িত। Ding এখন WuXi বায়োলজিতে, WuXi AppTec-এর অংশ, এবং Lee এখন Regeneron Pharmaceuticals-এ।
Zhang, Oyer, Kang, Ramms, Yu, এবং VanArsdale হল Pfizer কর্মচারী; ডিং একজন প্রাক্তন ফাইজার কর্মচারী।
